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1 Institut Curie

Abstract : Gene families implicated in cancer and other genetic diseases have been greatly expanded through two rounds of whole-genome duplication WGD that occurred at the onset of jawed vertebrates. However, such gene duplicates are expected to lead to an enhanced susceptibility to genetic diseases, and thus their retention represents an evolutionary puzzle from a natural selection perspective. In this thesis, we have expanded classical population genetics models to reveal the non-adaptive mechanism through which such potentially deleterious ohnologs WGD-duplicated genes were retained in the vertebrate genomes. We have solved a deterministic haploid model, we have considered extensions to diploid genotypes, and we have analyzed population size effects and the impact of positive selection through a stochastic approach. The results demonstrate, consistently with available human cancer genome data, that ohnologs prone to dominant deleterious mutations are indirectly selected through purifying selection in post-WGD species, arisen through the ploidy incompatibility between post-WGD individuals and the rest of the pre-WGD population. Extending advanced Bayesian inference methods to quantify direct and indirect causal effects, we have found further supporting evidences for the direct role of the gene susceptibility to deleterious mutations on ohnolog retention. Our findings rationalize the evolutionary mechanism responsible for the expansion of ohnologs prone to dominant deleterious mutations, highlighting the role of WGD-induced speciation. Our extension of Bayesian inference methods paves the way for the identification of direct causal relationships in a huge variety of problems.

Résumé : Les familles de gènes impliqués dans le cancer et autres maladies génétiques se sont beaucoup élargies via deux Duplications Globales de Génome DGG qui ont eu lieu à l-origine des vertébrés. La rétention des copies de ces gènes implique une susceptibilité plus grande aux maladies génétiques et constitue une énigme du point de vue de l-évolution. Dans cette thèse, nous avons généralisé des modèles classiques de génétique des populations pour révéler le mécanisme non-adaptatif qui a conduit à cette conservation de gènes potentiellement délétères chez les vertébrés. Nous avons résolu un modèle déterministe haploïde, nous avons étendu ce modèle à des génomes diploïdes et nous avons analysé les effets de taille finie des populations et de la sélection positive par une approche stochastique. Les résultats montrent, en accord avec les données génomiques du cancer chez l-homme, que les copies DGG susceptibles aux mutations délétères dominantes sont conservées indirectement via la sélection de purification dans les espèces post-DGG, qui présentent nécessairement une incompatibilité de ploïdie avec la population pre-DGG. Les résultats obtenus en étendant des méthodes avancées d-inférence bayésienne, quantifiant les effets causaux directs, soutiennent l-hypothèse d-une influence directe de la susceptibilité aux mutations délétères dominantes sur la rétention des copies DGG. Ces résultats révèlent le mécanisme d-évolution non-adaptatif responsable de la rétention de gènes DGG susceptibles aux mutations délétères dominantes et notre extension de méthodes d-inférence bayesienne ouvre la voie à la quantification des relations causales directes dans un large ensemble de problématiques.

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Keywords : Whole genome duplication Population genetics models

Mots-clés : Modèles de génétique des populations Duplication globale du génome Spéciation Mutations délétères dominantes Méthodes d-inférence bayesiénne Effets causaux directs Graphe causal





Autor: Giulia Malaguti -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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