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1 CESP - Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations 2 Biostatistique Villejuif, Val de Marne

Abstract : Missing data are a common occurrence in medical studies. In regression modeling, missing outcomes limit our capability to draw inferences about the covariate effects of medical interest, which are those describing the distribution of the entire set of planned outcomes. In addition to losing precision, the validity of any method used to draw inferences from the observed data will require that some assumption about the mechanism leading to missing outcomes holds. Rubin 1976, Biometrika, 63:581-592 called the missingness mechanism MAR for -missing at random- if the probability of an outcome being missing does not depend on missing outcomes when conditioning on the observed data, and MNAR for -missing not at random- otherwise. This distinction has important implications regarding the modeling requirements to draw valid inferences from the available data, but generally it is not possible to assess from these data whether the missingness mechanism is MAR or MNAR. Hence, sensitivity analyses should be routinely performed to assess the robustness of inferences to assumptions about the missingness mechanism. In the field of incomplete multivariate data, in which the outcomes are gathered in a vector for which some components may be missing, MAR methods are widely available and increasingly used, and several MNAR modeling strategies have also been proposed. On the other hand, although some sensitivity analysis methodology has been developed, this is still an active area of research. The first aim of this dissertation was to develop a sensitivity analysis approach for continuous longitudinal data with drop-outs, that is, continuous outcomes that are ordered in time and completely observed for each individual up to a certain time-point, at which the individual drops-out so that all the subsequent outcomes are missing. The proposed approach consists in assessing the inferences obtained across a family of MNAR pattern-mixture models indexed by a so-called sensitivity parameter that quantifies the departure from MAR. The approach was prompted by a randomized clinical trial investigating the benefits of a treatment for sleep-maintenance insomnia, from which 22% of the individuals had dropped-out before the study end. The second aim was to build on the existing theory for incomplete multivariate data to develop methods for competing risks data with missing causes of failure. The competing risks model is an extension of the standard survival analysis model in which failures from different causes are distinguished. Strategies for modeling competing risks functionals, such as the cause-specific hazards CSH and the cumulative incidence function CIF, generally assume that the cause of failure is known for all patients, but this is not always the case. Some methods for regression with missing causes under the MAR assumption have already been proposed, especially for semi-parametric modeling of the CSH. But other useful models have received little attention, and MNAR modeling and sensitivity analysis approaches have never been considered in this setting. We propose a general framework for semi-parametric regression modeling of the CIF under MAR using inverse probability weighting and multiple imputation ideas. Also under MAR, we propose a direct likelihood approach for parametric regression modeling of the CSH and the CIF. Furthermore, we consider MNAR pattern-mixture models in the context of sensitivity analyses. In the competing risks literature, a starting point for methodological developments for handling missing causes was a stage II breast cancer randomized clinical trial in which 23% of the deceased women had missing cause of death. We use these data to illustrate the practical value of the proposed approaches.

Résumé : Les données manquantes sont fréquentes dans les études médicales. Dans les modèles de régression, les réponses manquantes limitent notre capacité à faire des inférences sur les effets des covariables décrivant la distribution de la totalité des réponses prévues sur laquelle porte l-intérêt médical. Outre la perte de précision, toute inférence statistique requière qu-une hypothèse sur le mécanisme de manquement soit vérifiée. Rubin 1976, Biometrika, 63:581-592 a appelé le mécanisme de manquement MAR pour les sigles en anglais de « manquant au hasard » si la probabilité qu-une réponse soit manquante ne dépend pas des réponses manquantes conditionnellement aux données observées, et MNAR pour les sigles en anglais de « manquant non au hasard » autrement. Cette distinction a des implications importantes pour la modélisation, mais en général il n-est pas possible de déterminer si le mécanisme de manquement est MAR ou MNAR à partir des données disponibles. Par conséquent, il est indispensable d-effectuer des analyses de sensibilité pour évaluer la robustesse des inférences aux hypothèses de manquement.Pour les données multivariées incomplètes, c-est-à-dire, lorsque l-intérêt porte sur un vecteur de réponses dont certaines composantes peuvent être manquantes, plusieurs méthodes de modélisation sous l-hypothèse MAR et, dans une moindre mesure, sous l-hypothèse MNAR ont été proposées. En revanche, le développement de méthodes pour effectuer des analyses de sensibilité est un domaine actif de recherche. Le premier objectif de cette thèse était de développer une méthode d-analyse de sensibilité pour les données longitudinales continues avec des sorties d-étude, c-est-à-dire, pour les réponses continues, ordonnées dans le temps, qui sont complètement observées pour chaque individu jusqu-à la fin de l-étude ou jusqu-à ce qu-il sorte définitivement de l-étude. Dans l-approche proposée, on évalue les inférences obtenues à partir d-une famille de modèles MNAR dits « de mélange de profils », indexés par un paramètre qui quantifie le départ par rapport à l-hypothèse MAR. La méthode a été motivée par un essai clinique étudiant un traitement pour le trouble du maintien du sommeil, durant lequel 22% des individus sont sortis de l-étude avant la fin.Le second objectif était de développer des méthodes pour la modélisation de risques concurrents avec des causes d-évènement manquantes en s-appuyant sur la théorie existante pour les données multivariées incomplètes. Les risques concurrents apparaissent comme une extension du modèle standard de l-analyse de survie où l-on distingue le type d-évènement ou la cause l-ayant entrainé. Les méthodes pour modéliser le risque cause-spécifique et la fonction d-incidence cumulée supposent en général que la cause d-évènement est connue pour tous les individus, ce qui n-est pas toujours le cas. Certains auteurs ont proposé des méthodes de régression gérant les causes manquantes sous l-hypothèse MAR, notamment pour la modélisation semi-paramétrique du risque. Mais d-autres modèles n-ont pas été considérés, de même que la modélisation sous MNAR et les analyses de sensibilité. Nous proposons des estimateurs pondérés et une approche par imputation multiple pour la modélisation semi-paramétrique de l-incidence cumulée sous l-hypothèse MAR. En outre, nous étudions une approche par maximum de vraisemblance pour la modélisation paramétrique du risque et de l-incidence sous MAR. Enfin, nous considérons des modèles de mélange de profils dans le contexte des analyses de sensibilité. Un essai clinique étudiant un traitement pour le cancer du sein de stade II avec 23% des causes de décès manquantes sert à illustrer les méthodes proposées.

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Keywords : Pseudo-values Cause-specific hazard Cumulative incidence function Linear mixed model Sensitivity analysis Direct likelihood Pattern-mixture model Inverse probability weighting Multiple imputation Missing cause of failure Missing outcomes Drop-out Missing data Longitudinal data Competing risks

Mots-clés : Données manquantes Données longitudinales Risques concurrents Régression Réponses manquantes Sorties d-étude Cause d-évènement manquante Imputation multiple Estimateurs pondérés Maximum de vraisemblance Modèle de mélange de profils Analyse de sensibilité Modèle linéaire mixte Fonction d-incidence cumulée Risque cause-spécifique Pseudo-valeurs





Autor: Margarita Moreno Betancur -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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