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1 Epidémiologie des maladies chroniques : impact des interactions gène environnement sur la santé des populations

Abstract : Genomic analyses allowed to identify genes and proteins involved inAlzheimer’s Disease AD. In the laboratory, genetic and transcriptomic approachesrevealed two genes differentially expressed in AD: IL-33 gene, found to be underexpressedin AD cases brain, and BIN1 gene, found by GWAS analyses and overexpressedin brains of AD cases.As regards to IL-33, we observed that this protein have an impact on amyloidprecursor protein APP metabolism by its transcriptional regulation properties. So,we tried to identify the genes modulated by IL-33 using transcriptomic high-troughputanalyses and we identified IL-33 DNA binding sites by ChIP-on-chip approaches. Weobserved that IL-33 was involved in gene transcription and could act directly on DNAby interaction with histones. We also observed that IL-33 increase the expression ofpresenilin 2, which can explain its effect on APP metabolism.As regards to BIN1, we identified one functional polymorphism in regulatoryregion of this gene associated with AD and allowed to explain the expressionvariation of BIN1 in AD brains. We also found an interaction of BIN1 with Tau. So,BIN1 would be the first genetic risk factor for AD linked to the -Tau pathway- andcould explain the link between amyloid pathology and Tau pathology.The analyses performed in the laboratory allowed to, from genomic analysesresults, a better understanding of mechanisms involved in AD physiopathology.

Résumé : Les analyses génomiques ont permis d’identifier des gènes et des protéinesimpliqués dans la maladie d’Alzheimer MA. Au laboratoire, des approchesdifférentes ont mis en évidence deux gènes différentiellement exprimés dans lamaladie : le gène IL-33, retrouvé comme étant sous-exprimé chez les patientsatteints de MA, et le gène BIN1, identifié par des approches de GWAS et retrouvécomme étant sur-exprimés dans le cerveau des patients.Nous avons observé que la protéine IL-33 avait un impact sur le métabolismedu précurseur du peptide amyloïde APP de par sa fonction de facteur de régulationtranscriptionnelle. Nous avons alors cherché à identifier les gènes modulés par IL-33ainsi que des sites potentiels de fixation de la protéine sur l’ADN par des analyses àhaut débit. Il a été observé qu’IL-33 avait une forte implication dans la transcriptiondes gènes et pouvait agir directement sur l’ADN de par son impact sur les histones.De plus, IL-33 augmenterait l’expression de la préséniline 2, ce qui expliquerait alorsson impact sur le métabolisme de l’APP.Nous avons identifié un polymorphisme fonctionnel dans la région régulatricedu gène BIN1 associé à la maladie et pouvant expliquer la variation de sonexpression retrouvée dans le cerveau des patients. Nous avons également retrouvéune interaction de la protéine BIN1 avec Tau. BIN1 est alors le premier déterminantgénétique de la MA retrouvé comme étant associé à Tau et pourrait expliquer le lienentre la pathologie amyloïde et la pathologie Tau.Nos analyses nous ont donc permis, à partir des résultats d’analysesgénomiques, de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans laphysiopathologie de la MA.

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Keywords : Genomic analyses Alzheimer-s disease Transcriptomic Polymorphism

Mots-clés : BIN1 Tau Maladie d-Alzheimer Analyses génomiques IL-33 Transcriptomique Polymorphisme





Autor: Anaïs Mounier -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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