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1 CBIO - Centre de Bioinformatique

Abstract : Biotechnologies came to an era where the amount of information one has access to allows to think about biological objects as complex systems. In this context, the phenomena emerging from those systems are tightly linked to their organizational properties. This raises computational and statistical challenges which are precisely the focus of study of the machine learning community. This thesis is about applications of machine learning methods to study biological phenomena from a complex systems viewpoint. We apply machine learning methods in the context of protein-ligand interaction and side effect analysis, cell population phenotyping and experimental design for partially observed non linear dynamical systems.Large amount of data is available about marketed molecules, such as protein target interaction profiles and side effect profiles. This raises the issue of making sense of this data and finding structure and patterns that underlie these observations at a large scale. We apply recent unsupervised learning methods to the analysis of large datasets of marketed drugs. Examples show the relevance of extracted information which is further validated in a prediction context.The variability of the response to a treatment between different individuals poses the challenge of defining the effect of this stimulus at the level of a population of individuals. For example in the context High Content Screening, a population of cells is exposed to different stimuli. Between cell variability within a population renders the comparison of different treatments difficult. A generative model is proposed to overcome this issue and properties of the model are investigated based on experimental data.At the molecular scale, complex behaviour emerge from cascades of non linear interaction between molecular species. These non linearities leads to system identifiability issues. These can be overcome by specific experimental plan, one of the field of research in systems biology. A Bayesian iterative experimental design strategy is proposed and numerical results based on in silico biological network simulations are presented.

Résumé : Les biotechnologies sont arrivées au point ou la quantité d-information disponible permet de penser les objets biologiques comme des systèmes complexes. Dans ce contexte, les phénomènes qui émergent de ces systèmes sont intimement liés aux spécificités de leur organisation. Cela pose des problèmes computationnels et statistiques qui sont précisément l-objet d-étude de la communauté liée à l-apprentissage statistique. Cette thèse traite d-applications de méthodes d-apprentissage pour l-étude de phénomène biologique dans une perspective de système complexe. Ces méthodes sont appliquées dans le cadre de l-analyse d-interactions protéine-ligand et d-effets secondaires, du phenotypage de populations de cellules et du plan d-expérience pour des systèmes dynamiques non linéaires partiellement observés.D-importantes quantités de données sont désormais disponibles concernant les molécules mises sur le marché, tels que les profils d-interactions protéiques et d-effets secondaires. Cela pose le problème d-intégrer ces données et de trouver une forme de structure sous tendant ces observations à grandes échelles. Nous appliquons des méthodes récentes d-apprentissage non supervisé à l-analyse d-importants jeux de données sur des médicaments. Des exemples illustrent la pertinence de l-information extraite qui est ensuite validée dans un contexte de prédiction.Les variations de réponses à un traitement entre différents individus posent le problème de définir l-effet d-un stimulus à l-échelle d-une population d-individus. Par exemple, dans le contexte de la microscopie à haut débit, une population de cellules est exposée à différents stimuli. Les variations d-une cellule à l-autre rendent la comparaison de différents traitement non triviale. Un modèle génératif est proposé pour attaquer ce problème et ses propriétés sont étudiées sur la base de données expérimentales.A l-échelle moléculaire, des comportements complexes émergent de cascades d-interactions non linéaires entre différentes espèces moléculaires. Ces non linéarités engendrent des problèmes d-identifiabilité du système. Elles peuvent cependant être contournées par des plans expérimentaux spécifiques, un des champs de recherche de la biologie des systèmes. Une stratégie Bayésienne itérative de plan expérimental est proposée est des résultats numériques basés sur des simulations in silico d-un réseau biologique sont présentées.

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Keywords : Systems Biology High Content Screening Drug Design Computational Biology Machine learning

Mots-clés : Biologie des Systèmes Microscopie haut débit Conception de Médicaments Biologie Computationnelle Apprentissage statistique





Autor: Edouard Pauwels -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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