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1 I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires

Abstract : Heart failure HF is a serious public health issue with a growing prevalence in industrialized countries. This syndrome results from several cardiac diseases which begin with an adaptative myocardial remodeling: left ventricular hypertrophy LVH. In heart, contractility depends on calcium release from sarcoplasmic reticulum SR. This release is controlled by a macro-molecular complex, composed by ryanodine receptor RyR2 and its associated regulatory protein junctin JCN, calsequestrin CSQ2 and triadin Trd. During the past years, alterations of this complex by disturbed calcium release outside SR as « sparks » was often observed during the development of HF, being associated with LVH, dysfunction and fatal ventricular arrhythmias. Most studies were focused on RyR2 and CSQ2 function but few data are available regarding the role of Trd, considered until now having minor role in cardiac physiopathology. To elucidate its role, we realized 3 cardiac pathological experimental models on mice with triadin gene invalidation KO Trd: 1- a pressure overload with transversal aorta constriction TAC 2-a chronic infusion of catecholamines Isoproterenol, Iso with osmotic minipumps and 3- a chronic HF with myocardial infarction MI. In response to TAC or Iso, KO mice developed a greater LVH compared to wild-type mice. Also, with TAC, KO mice show an eccentric LVH associated with a severe cardiac dysfunction, as compared to wild-type mice. After MI, we observed a greater mortality post-surgery in KO Trd mice. This prevalence may be due to increasing of severe ventricular arrhythmias ventricular tachycardia, VT after catecholaminergic stimulation. This observation could be a consequence of increasing number of « sparks », and thus an increased calcium release during diastole. More interestingly, delivery of TRDN gene using AAV9 in KO mice, prevent adverse remodeling and the associated cardiac dysfunction following 28 days TAC surgery. To conclude, this work shows that the lack of triadin accelerate the transition towards heart failure, acting on LVH , contractile dysfunction, and the occurrence of lethal ventricular arrhythmias.

Résumé : L’insuffisance cardiaque IC est une cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés. Ce syndrome est le résultat de nombreuses maladies cardiaques qui induisent dans un premier temps un remodelage adaptatif du myocarde : l’hypertrophie du ventricule gauche HVG. Dans le cœur, le calcium libéré à partir du réticulum sarcoplasmique RS est à l’origine de la contractilité. Ce mécanisme est contrôlé par un macro-complexe moléculaire, composé du récepteur de la ryanodine RyR2, et de protéines stabilisatrices associées dont la junctine JCN, la calséquestrine CSQ2, et la triadine Trd. Ces dernières années, des dysfonctionnements de ce complexe, par des relâchements aberrants de Ca2+ du RS vu comme des fuites de Ca2+ hors du RS ont été remarqué au cours de l’IC, conduisant à une HVG associée à une dysfonction contractile et à la survenue d’arythmies cardiaques létales. De très nombreuses études se sont intéressées aux protéines principales du RS, telles que RyR2 et CSQ2, mais peu de données sont disponibles sur le rôle de Trd, protéine considérée comme mineure en physiopathologie cardiaque. Afin d’étudier son rôle dans le cœur, notre travail s’est articulé autour de trois modèles de pathologie cardiaque : 1-une surcharge de pression par une sténose de l’aorte transverse TAC, 2-une diffusion de catécholamines isoprotérénol, Iso par mini-pompe osmotique et 3-une IC chronique par un infarctus du myocarde IM, chez des souris dont le gène de la triadine a été invalidé KO Trd. En réponse à une TAC ou à l’ISO, les animaux développent une HVG plus importante que les souris WT. Suite à une TAC, cette HVG est supérieure et excentrique et s’accompagne d’une dysfonction cardiaque comparativement aux animaux sauvages. Suite à un IM, les souris KO Trd présentent une mortalité accrue post-chirurgie. L’accroissement de cette mortalité accrue résiderait dans l’augmentation significative d’arythmies ventriculaires sévères tachycardies ventriculaires, TV chez ces souris suite à une stimulation catécholaminergique, pouvant être la conséquence d’une augmentation des fuites de Ca2+ hors du RS. Nous avons également observé qu’en réponse à la TAC la réexpression du gène TRDN avec un adénovirus AAV9 dans notre modèle KO Trd permet le maintien de la fonction cardiaque et de prévenir le développement de l’HVG. Au final, ces travaux montrent que l’absence de la triadine accélère la transition vers l’IC en modulant à la fois l’HVG et la dysfonction contractile associée mais également la survenue d’arythmies ventriculaires létales.

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Keywords : Triadin Heart failure Cardiac hypertrophy Arrhythmia Calcium

Mots-clés : Triadine Insuffisance cardiaque Hypertrophie cardiaque Arythmies





Autor: Pauline Marck -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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