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1 Toxicologie, Pharmacologie et Signalisation Cellulaire

Abstract : The myelination of axons is a complex process performed by Schwann cells SC and by oligodendrocytes OL respectively in the peripheral nervous system PNS and in the central nervous system CNS. A slight change in expression of myelin structural proteins has a deep impact on the development and preservation of nerve fibers and their myelin sheaths, as observed for example in Charcot-Marie-Tooth disease or in Pelizaeus-Merzbacher disease. Our aim is to identify new signaling pathways able to control the expression of these structural proteins. SC and OL contain and synthesize high amount of reactive molecules generated from the oxidation of cholesterol: the oxysterols. Their implication in cholesterol homeostasis and in the progression of neurodegenerative disorders is well known but few data are available for their functions in myelination of PNS and CNS. Firstly, we demonstrate that oxysterols inhibit peripheral myelin gene expression: MPZ and PMP22. This downregulation is mediated by two mechanisms: by increasing the binding of LXRs to myelin genes promoters and by inhibiting the Wnt-β-catenin pathway leading to a decrease of b-catenin recruitment at the levels of the MPZ and PMP22 promoters. However, in the CNS, our data demonstrate that activation of LXRS by oxysterols stimulate myelin genes expression PLP and MBP. Interestingly, by using demyelinated organotipc culture of cerebellum, we show that oxysterols enhance OL differentiation and promote remyelination, via LXRs. Then, we studied the role of the transcriptional coregulatory, RIP140, in myelination. RIP140 is able to act as a corepressor or as a coactivator and can interact with LXRs. In Zebrafish, the knocked down of the orthologue of RIP140 led to a decrease of peripheral and central myelin gene expression and to a defect in myelin sheath ultrastructure. Finally, we focused on impact of AhR in myelination process. AhR is a ligand activated transcription factor mostly known to interact with environmental pollutant like dioxins to mediate their toxic and carcinogenic effect. However, its detoxifying activity is posterior to the apparition of the gene and its physiological roles and endogenous ligands remain elusive. We show that the main oxysterol in the nervous system is 7-ketocholesterol which is an endogenous modulator of AhR. We report that the constitutive absence of AhR in mice leads to defects in locomotion behaviors. We studied the impact of this invalidation on the myelin of sciatic nerve. We observed a severe demyelinating phenotype and deregulation of myelin genes expression. Moreover, we demonstrated a cross-talk between AhR and Wnt-β-catenin pathways. Our data reveal a new endogenous role of AhR in myelination process.

Résumé : La formation de la gaine de myéline est un processus complexe et finement régulé. Une altération de l’expression des gènes codant pour les protéines structurales de cette gaine entraine de graves neuropathies démyélinisantes. Notre objectif est d’identifier de nouvelles voies de signalisation capables de moduler l’expression de ces gènes. Les cellules de Schwann et les oligodendrocytes contiennent et synthétisent de grande quantité de dérivés oxydés du cholestérol : les oxystérols. Ces molécules sont connues pour leurs rôles dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol et dans la progression des maladies neurodégénératives. Les oxystérols peuvent être classés en deux groupes : ceux dont l’oxydation a lieu sur la chaine carbonée latérale 25OH et ceux qui portent une oxydation sur l’un des cycles du cholestérol 7KC. Nous nous sommes tout d’abord intéressés à la première catégorie d’oxystérols. Nous avons montré que le 25OH, réprimait l’expression des gènes de la myéline périphérique P0 et PMP22. Cette activité répressive était le fruit d’un mécanisme direct conduisant à une augmentation de la quantité des LXRs liés à leurs éléments de réponse sur les promoteurs des gènes de la myéline, et d’un mécanisme indirect provoquant une diminution de l’activité de la voie Wnt-β-caténine. En revanche, dans le SNC, nos résultats indiquent que le 25OH active l’expression des gènes de la myéline PLP et MBP. Le traitement, par ces oxystérols, de cultures organotypiques de cervelet démyélinisées par la lysolécithine permet une remyélinisation des axones des cellules de Purkinje. Nous nous sommes ensuite penchés sur le rôle du corégulateur transcriptionnel RIP140. Ce dernier peut soit agir comme un corépresseur soit comme un coactivateur. Il peut interagir avec le LXR. L’invalidation de RIP140 dans le poisson zèbre altère les gaines de myéline. Nous avons montré que RIP140 possédait des rôles bivalents dans la régulation de la myélinisation. En effet, il est capable d’activer mais aussi de réprimer l’activité transcriptionnelle de P0 et de PMP22. Enfin, nous nous sommes intéressés à la seconde catégorie d’oxystérols. Le 7KC est l’oxystérol majoritairement présent dans le SNP et la CS. Il est connu pour moduler l’action du récepteur aux dioxines : le AhR. Ce récepteur a été très largement étudié dans un cadre toxicologique. Cependant ses rôles et ses ligands endogènes restent à ce jour encore assez méconnus. Nos résultats indiquent que le AhR est impliqué dans le contrôle de l’expression des gènes de la myéline périphérique. L’invalidation du AhR, chez la souris, provoque des anomalies structurales de la gaine de myéline conduisant à des déficits moteurs. Cette étude a permis de mieux comprendre les dialogues entre les voies de signalisation gouvernant le processus de myélinisation. Ce travail apporte également de nouvelles perspectives thérapeutiques des maladies neurodégénératives comme la CMT1A ou la sclérose en plaques.

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Keywords : Schwannoma Myelin Myelination Nervous system Nerve Cerebellum Schwann cell Oligodendrocyte Myelin genes Oxysterols LXR AhR Dioxin TCDD Multiple sclerosis Charcot-Marie-Tooth disease NRIP1a RIP140 Wnt-beta-catenin pathway PCB

Mots-clés : Myéline Myélinisation Système nerveux Cervelet Nerfs Cellule de Schwann Oligodendrocytes Gène de la myéline Oxystérol Dioxine Wnt-beta-caténine Maladie de Charcot-Marie-Tooth Sclérose en plaques Schwannome





Autor: Ghjuvan-Ghjacumu Shackleford -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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