en fr The Methyl-CpG-Binding Domain Protein 2 MBD2 : a specific interpret of methylated loci in cancer cells Spécificité de liaison et de répression de la « Methyl-CpG-Binding Domain protein 2 » MBD2 : identification de gènReportar como inadecuado




en fr The Methyl-CpG-Binding Domain Protein 2 MBD2 : a specific interpret of methylated loci in cancer cells Spécificité de liaison et de répression de la « Methyl-CpG-Binding Domain protein 2 » MBD2 : identification de gèn - Descarga este documento en PDF. Documentación en PDF para descargar gratis. Disponible también para leer online.

1 Oncogénèse et progression tumorale

Abstract : In the past few years, several clinical trials have shown that targeting DNA methylation machinery might be of interest in cancer therapy to restore tumor suppressor genes expression and inhibit tumor growth. The Methyl-CpG-Binding Domain protein 2 MBD2 is an important constituent of the DNA methylation machinery since this protein is directly involved in the mediation of the epigenetic signal. Moreover, MBD2 seems to show some gene specificity, its inhibition reactivate a limited number of genes. Taken together these data suggest that MBD2 represents potential new target in cancer therapy and, therefore, new insights on MBD2 specificities are, in this context, of importance. To this end, we have developed two different approaches: a candidate genes analysis and a genome-wide analysis, using ChIP-on-chip method, in order to map MBD2 binding sites. The candidate gene approaches are strongly in favour of the -one gene – one MBD- hypothesis, at least for the genes analyzed. Indeed, our results indicate that MBD2 is specifically and directly involved in the transcriptional repression of hTERT and pS2-TFF1 genes. Furthermore, a new role of MBD2 in the fine-scale modulation of these genes was demonstrated, and the antagonist actions between MBD2 and the natural trans-activator of pS2 gene, the estrogen α, were explored. Genome wide distribution of MBD2 binding sites, DNA Methylation profiles, and silencing potential, showed that the MBD2 is a real methylation-dependant transcriptional repressor: 74% of the MBD2 binding promoters are methylated and 65% silenced.

Résumé : De nombreux gènes suppresseurs de tumeurs sont inactivés par hyperméthylation dans les cancers. Cette inactivation serait en partie initiée par la protéine, MBD2 Methyl-CpG-Binding Domain protein 2. Cette protéine recrute au niveau de séquences méthylées des complexes enzymatiques capables de modifier la structure chromatinienne et crée ainsi des régions fonctionnellement inactives. Dès lors, ce répresseur apparaît être une cible potentielle pour combattre le cancer. Dans cette perspective, rechercher les cibles de MBD2 et comprendre sa capacité à contrôler l’expression génique semblent cruciales. Au cours de deux études gènes candidats, nous avons pu démontrer i une réelle spécificité de cible du répresseur méthylationdépendant MBD2 pour les loci hTERT et pS2-TFF1 ; et ii un nouveau rôle de la protéine MBD2 en tant que modulateur de l’expression génique. De plus, les actions antagonistes entre le répresseur MBD2 et le trans-activateur naturel du gène pS2, le récepteur aux oestrogènes α, ont été explorées. Puis, l’analyse globale des profils de distribution de MBD2, de la méthylation de l’ADN, ainsi que de l’ARN polymérase II, sur puce promoteur a montré que MBD2 possède toutes les caractéristiques d’un répresseur trancriptionnel méthylation-dépendant. En effet, 74% des promoteurs fixés par MBD2 sont méthylés et cette liaison est associée dans 65% des cas à une répression transcriptionnelle.

en fr

Keywords : DNA methylation MBD2 Transcriptional repression Cancer ChIP-on-chip

Mots-clés : Méthylation de l’ADN Répression transcriptionnelle





Autor: Amandine Chatagnon -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



DESCARGAR PDF




Documentos relacionados