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1 INRA 2 Unité de nutrition humaine Clermont-Ferrand

Abstract : Many studies showed that prematurity, which represents 8 % of birth, is associated with earlyindices of vascular dysfunction, increased blood pressure and Type 2 diabetes. Prematuritybabies are more susceptible to oxidative injury, consequence of the immaturity of theirantioxidant defences, and exposure to pro-oxidant situations oxygen supplementation,infection. However, the long-term consequences of oxidative injury induced by oxygenexposure in the neonatal period are unknown.The aim of these PhD studies was to unravel some mechanisms that might underlie thedamage induced by oxygen and the long-term risk of developing vascular and metabolicdiseases in the overall concept of developmental programming of hypertension and metabolicsyndrome-related diseases. Sprague-Dawley pups were kept with their mother in 80 % O2 O2 or room air RA from day3 to 10 of life. Cardiovascular parameters, tail blood pressure was measured between 4 and15 weeks of life. In adulthood : vascular reactivity ex vivo carotid rings to angiotensine IIAngII and carbachol with and without tempol was studied; studies of nitric oxide NOproduction with and without L-arginine and L-sépiaptérine aorta, immunohistochemistryand endothelial nitric oxide synthase expression eNOS; aorta, immunohistochemistry,western blot were performed; vascular oxidative stress aorta, using chemiluminescence bymeasuring superoxide anion production with and without inhibitors of nicotinamide-adeninedinucleotide-phosphate NADPH oxydase and nitric oxyde synthase endotheliale eNOS,apocynin and N-nitro-L-arginine methyl ester L-NAME respectively, and circulating oxidative stress by measuring the plasma levels of malondialdéhyde MDA, HPLC wereevaluated; microvascular density was assessed on tibialis anterior muscle sections; pulse wavevelocity PWV was measured by ultrasound, between aortic valve and ilio-femoralbifurcation; nephrons were counted after hydrochloric acid digestion. The main observationswere also evaluated at 4 weeks of age. Metabolic parameters: body weight has beenmeasured during the growth. In adulthood, body composition, glucose tolerance wereevaluated. A 4 weeks of age, no difference was observed regarding blood pressure, vascular reactivity,and oxidative stress indices, but in rats O2 vs. RA n = 6-8 -group, microvascular rarefactionand histological changes suggesting enhanced vascular stiffness were present.To adulthood, rats O2 vs. RA n = 6-8-group : i systolic and diastolic blood pressures areincreased; ii vascular reactivity to Ang II is increased and to carbachol is decreased, thesedysfunction were totally abolished by co-incubation of the vessel rings with tempol; iii NOproductionis decreased in basal condition and after carbachol stimulation, but is restored afterpre-incubation of aorta sections with L- arginine and L-sépiaptérine; iv eNOS expression isdecreased by immunohistochemistry but increased by western blot; v vascular superoxideanion levels are increased in basal condition, after AngII stimulation and this is mediated byNADPH oxydase and eNOS uncoupling; vi the plasma levels of MDA are increased; viimicrovascular density is decreased; viii PWV is increased; ix nephron count per kidney isdecreased; x body weight is less during growth, but a catch up is observed in adulthood,body composition is similar; xi the glucose tolerance is decreased in adults. These results support the hypothesis of developmental programming of vascular andmetabolic diseases in adulthood, after exposure to hyperoxic stress in the neonatal period.

Résumé : De nombreuses études indiquent que la prématurité, qui représente 8 % des naissances, estassociée à des indices précoces de dysfonction vasculaire, d’élévation de la pression sanguineet de survenue de diabète de type 2. Les enfants nés prématurément sont plus sujets auxblessures oxydatives de par l’immaturité de leurs défenses antioxydantes et de leur expositionà des situations pro-oxydantes exposition à l’air ambiant, à un supplément d’oxygène, ou àune exposition aux infections. Cependant, les conséquences à long terme des blessuresoxydatives induites par une exposition à l’oxygène en période périnatale restent méconnues.Le but de ce doctorat a été de mettre en évidence certains mécanismes pouvant relier lesdommages de la prématurité induits par l’oxygène, et le risque à long terme de développer desmaladies cardiovasculaires et métaboliques dans le concept global d’une programmationdéveloppementale de l’hypertension et des pathologies reliées au syndrome métabolique. Des ratons Sprague-Dawley SD ont été exposés à 80 % O2 O2 vs air ambiant AA du 3èmeau 10ème jour de vie. Concernant les paramètres cardiovasculaires, nous avons mesuré aucours de la croissance, la pression sanguine à la queue de la 4ème semaine à la 15ème semaineet à l’âge adulte : la réactivité vasculaire à l’angiotensine II AngII et au carbachol ex vivo,carotides avec ou sans le tempol; la production d’oxyde nitrique NO en présence ou non Larginineet de L-sépiaptérine aorte, immunohistochimie ainsi que l’expression de la nitricoxyde synthase endothéliale eNOS aorte, immunohistochimie et western blot; le stressoxydant vasculaire aorte, chemiluminescence par la mesure de la production d’anionssuperoxide en présence ou non des inhibiteurs de la nicotinamide-adenine-dinucleotide-phosphate NADPH oxydase et de la nitric oxyde synthase endotheliale eNOS, l’apocynine,et N-nitro-L-arginine methyl ester L-NAME respectivement, ainsi que le stress oxydantcirculant par la mesure des niveaux plasmatiques de malondialdéhyde MDA, HPLC; ladensité microvasculaire a été évaluée au niveau du muscle tibial antérieur,immunohistochimie; la vitesse d’onde pulsée VOP entre la valve aortique et juste avant labifurcation ilio-fémorale a été mesurée par ultrason; le nombre de néphrons a été compté pardigestion acide. L’ontogenèse de la plupart de ces mécanismes a été regardée à l’âge de 4semaines.Concernant les paramètres métaboliques, le poids a été mesuré au cours de la croissance. Àl’âge adulte, la composition corporelle et la tolérance au glucose ont été évaluées. À l’âge de 4 semaines, aucune différence n’a été observée dans la pression sanguine, laréactivité vasculaire et le stress oxydant, mais chez les rats O2 vs AA, la densitémicrovasculaire est moindre, et des changements histologiques suggèrent la présence d’unerigidité artérielle augmentée.À l’âge adulte chez les rats O2 vs AA n = 6-8 -groupe : i les pressions sanguines systoliqueset diastoliques sont augmentées; ii la réactivité vasculaire à l’AngII est augmentée et celle aucarbachol est diminuée, le tempol prévient ces dysfonctions; iii la production de NO est plusfaible au niveau basal et après stimulation par le carbachol, mais est restaurée après la préincubationavec L-arginine et L-sépiaptérine; iv l’expression d’eNOS est diminuée parimmunohistochimie et augmentée par western blot; v les niveaux d’anions superoxide, auniveau basal et en réponse à l’AngII, sont augmentés et sont induits par la NADPH oxydase etle non-couplage d’eNOS; vi les niveaux plasmatiques de MDA sont augmentés; vii Ladensité microvasculaire est moindre; viii la VOP est augmentée; ix le nombre de néphrons par rein est réduit; x le poids est plus faible au cours de la croissance et un catch up estobservé à l’âge adulte; la composition corporelle n’est pas différente entre les groupes; xi latolérance au glucose est diminuée. Ces résultats supportent l’hypothèse d’une programmation développementale des maladiescardiovasculaires et métaboliques à l’âge adulte à la suite d’un stress hyperoxique néonatal.

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Keywords : Metabolic syndrome Hypertension Vascular reactivity Oxydative stress Glucose intolerance Insuline resistance

Mots-clés : Réactivité vasculaire Stress oxydant Intolérance au glucose Résistance à l-insuline Syndrome métabolique





Autor: Catherine Yzydorczyk -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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