en fr HIV-1 integrase inhibitors study by NMR and molecular modeling Étude dinhibiteurs de lintégrase du VIH-1 par RMN et modélisation moléculaire : Développement et validation dun outil de criblage virtuel Reportar como inadecuado




en fr HIV-1 integrase inhibitors study by NMR and molecular modeling Étude dinhibiteurs de lintégrase du VIH-1 par RMN et modélisation moléculaire : Développement et validation dun outil de criblage virtuel - Descarga este documento en PDF. Documentación en PDF para descargar gratis. Disponible también para leer online.

1 LCBPT - Laboratoire de Chimie et de Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques

Abstract : Current anti-integrase agents targets the catalytic activity of the HIV-1 integrase. However, their development is hampered by the rapid onset of resistance mutations as well as the unwanted inhibition of cellular recombining enzymes. The LEDGF Lens Epithelial Derived Growth Factor has been identified as an important interacting factor of the integrase in the viral cycle. Therefore, the disruption of this interaction can be considered as a new potential target for antiretroviral agents. A structure-based virtual screening approach has been used to discover new potential inhibitors of the integrase-LEDGF interaction. The combination of \emph{in silico} studies with NMR experiments, like STD Saturation Transfer Diference and WaterLOGSY Water-Ligand Observed via Gradient SpectroscopY, has allowed the characterization of the interactions between ligands and integrase-LEDGF complex. The NMR studies validated the binding of those new ligands to the integrase. NMR competition experiments led to the identification of non-catalytic ligands. A new tool for virtual screening - the AuPosSOM software - has been developed and validated. This software allowed us to characterize the binding mode of these new anti-integrase agents.

Résumé : Les anti-intégrases actuels sont dirigés contre l-activité catalytique de l-intégrase du VIH-1. Cependant, le développement de ces molécules inhibitrices de l-activité catalytique est rendu difficile du fait de l-apparition rapide de mutants résistants, d-une part, et de l-inhibition non souhaitée de certaines enzymes cellulaires de recombinaison d-autre part. La découverte de l-importance de l-interaction entre la protéine LEDGF Lens Epithelial Derived Growth Factor et l-intégrase, dans le cycle viral, a permis de dévoiler une cible potentielle pour le développement de nouveaux anti-intégrase. Une approche de criblage virtuel par \docking a été utilisée afin de découvrir de nouvelles molécules pouvant potentiellement inhiber l-interaction intégrase$\cdot$\-LEDGF. Les études in silico sont menées en parallèle avec des expériences RMN de type STD Saturation Transfer Difference et WaterLOGSY Water-Ligand Observed via Gradient SpectroscopY, afin d-identifier les interactions entre les hits potentiels et le complexe intégrase-LEDGF. L’étude RMN des interactions ligand-protéine a permis de valider la fixation de ces nouvelles molécules sur l’intégrase. Les expériences de compétitions ont permis de montrer que certains hits ne se fixent pas au niveau du site catalytique. Le développement et la validation d-un nouvel outil de criblage virtuel : le logiciel AuPosSOM, nous a permis de caractériser le mode de fixation de ces nouvelles molécules anti-intégrase.

en fr

Keywords : NMR HIV integrase

Mots-clés : VIH docking virtual-screening RMN WaterLOGSY STD





Autor: Guillaume Bouvier -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



DESCARGAR PDF




Documentos relacionados