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1 CIL - Centre d-infection et d-immunité de Lille

Résumé : Le paludisme ou malaria est la parasitose la plus répandue à travers le monde WHO, 2011.La moitié de la population mondiale est exposée à cette maladie causée par le protozoairePlasmodium. La résistance aux traitements qui se développe chez le parasite représente un véritableobstacle à la mise en place de programmes de lutte globale. Le développement de nouveauxprotocoles thérapeutiques plus efficaces ciblant les apicomplexes Plasmodium passe par uneamélioration de nos connaissances concernant la biologie fondamentale des parasites. Par ce biais,nous pourrons identifier de nouvelles cibles originales visant des mécanismes essentiels etspécifiques au développement du pathogène. Chez Plasmodium falciparum l-espèce responsable dela forme la plus mortelle de malaria, la phase érythrocytaire qui se déroule chez son hôte humain estrelativement courte 48 heures. Le parasite y subit un grand nombre de changementsmorphologiques nécessitant une différentiation précise, spécifique et régulée au cours du temps.Parmi les éléments pouvant contrôler ces mécanismes, les phénomènes de phosphorylationréversibles semblent être des candidats de choix.Nous avons, dans un premier temps, entrepris la caractérisation de PfI2. Ce travail a permisd-identifier cette protéine comme étant un régulateur négatif de PfPP1 localisé au niveaunucléocytoplasmique et indispensable au développement érythrocytaire du parasite. Des étudesd-interaction in vitro et in vivo ont permis d-identifier un certain nombre de résidus impliqués dans lafixation et la fonction de PfI2. En nous basant sur ces résultats, nous avons entrepris une explorationplus précise des relations structure-fonction du complexe PfI2-PfPP1.Concernant l-identification de PfI3, nous avons récemment publiée dans le Journal ofBiological Chemistry Frèville A. 2012 un travail montrant que chez le parasite, l-inhibiteur 3 estlocalisé au niveau nucléaire et est essentiel au développement asexuel du pathogène. Desexpériences d-interaction in vitro ont permis de montrer que PfI3 est capable de se fixer in vitro àPfPP1 et ce principalement via le motif primaire RVxF. Chez des levures déplétées de leur inhibiteur3, l-expression épisomique de PfI3 n-a pas permis de restaurer la croissance des cellules. Desexpériences in vitro d-activités phosphatase révèlent une action positive de PfI3 sur PfPP1. Cerésultat, inverse de celui que l-on observe chez ses homologues chez la levure ou l-humain met enévidence une fonction différente et spécifique de PfI3 et font de cette protéine un régulateurnucléaire potentiel de PfPP1 chez Plasmodium falciparum.L-ensemble de ce travail de thèse à permis d-identifier et de caractériser chez Plasmodiumfalciparum deux régulateurs potentiels de la phosphatase de type 1 mais également de mettre enévidence un certain nombre d-éléments spécifiques au fonctionnement et au développement duparasite faisant de ces protéines des cibles thérapeutiques intéressantes.

keyword : Paludisme





Autor: Aline Fréville -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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