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1 CHRI - Cytokines, hématopoïèse et réponse immune

Abstract : According to hygiene hypothesis, infections can protect from immune disorders such as autoimmune and allergic diseases. We have demonstrated that stimulation of TLRs that are implicated in sensing infections, can protect from type 1 diabetes. Indeed we show that treatment of NOD mice, which develop a spontaneous diabetes, with TLR2, 3, 4 and 7 agonists protect animals from disease onset. Even if all these structures exert a protective effect, protective mechanisms are specific for each receptor. TLR stimulation activates regulatory cells and immunoregulatory cytokines. We have further demonstrated that TLR2- and TLR3-induced protection were dependent on iNKT cells with an implication of IL-4 for TLR3. In an allergic asthma model, we have shown that TLR7-induced protection was dependent on iNKT cells and IFN-γ. In order to understand mechanisms underlining TLR-iNKT cell triggering, we have performed in vitro analyses and observed that TLR7 agonist directly targeted iNKT cells without requirement of antigen presenting cells. Taken together, our work emphasize the modulatory role of TLR signaling pathways in immune responses, and especially those due to a rupture of tolerance like in immune disorders.

Résumé : Conformément à l-hypothèse de l-hygiène, les infections peuvent protéger des désordres immunologiques tels les maladies autoimmunes ou allergiques. Nous avons ainsi montré que la stimulation des TLR qui détectent les infections, peut protéger du diabète de type 1. En effet, nous démontrons que le traitement de souris NOD, développant un diabète spontané, par des agonistes des TLR2, 3, 4 et 7 protège les animaux du développement de cette pathologie. Bien que toutes ces structures exercent un effet protecteur, les mécanismes impliqués s-avèrent différents en fonction du récepteur considéré. Néanmoins, la stimulation de ces récepteurs semble mettre en jeu des populations de cellules régulatrices et des cytokines immunorégulatrices. Nous avons d-ailleurs montré que la protection induite par des agonistes de TLR2 et TLR3 sont dépendantes des cellules iNKT avec en plus une implication de l-IL-4 pour TLR3. Par ailleurs, nous avons mis en évidence dans un modèle d-asthme allergique que la protection induite par un agoniste de TLR7 était portée par les lymphocytes iNKT et l-IFN-γ. Afin de comprendre les mécanismes de ce ciblage iNKT par les TLR, nous avons réalisé différentes expériences in vitro et avons pu observer que l-agoniste de TLR7 ciblait directement les iNKT et que la réponse ne nécessitait pas la présence de cellules présentatrices de l-antigène. En conclusion, nos travaux ont permis de mettre en évidence que le ciblage des voies de signalisation TLR permet de moduler les réponses immunitaires, et notamment celles dues à une perte de tolérance comme dans le cas de désordres immunologiques.

Keywords : lymphocytes iNKT type 1 diabetes immunoregulatory cytokines asthma iNKT lymphocytes. TLR MyD88 diabète de type 1 cytokines immunorégulatrices asthme lymphocytes iNKT.





Autor: Françoise Grela -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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