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1 CRCT - Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse

Abstract : Melanoma infiltration by macrophages TAM is often correlated with poor prognosis. However, the mechanisms that regulate the recruitment and function of these cells remain poorly understood. Recent studies have shown a major role of tumor sphingosine kinase 1 SK1, the enzyme that produces sphingosine-1-phosphate S1P, in tumor stroma remodeling. The aim of this project was to investigate the role of tumor SK1 on the inflammatory microenvironment, particularly macrophages, during the development of melanoma. In vitro, we showed that the inhibition of SK1 in melanoma cells: 1 blocks macrophage migration. Conversely, overexpression of this kinase in tumor cells stimulates the migration of inflammatory cells. This effect is dependent on S1P binding to its receptors S1PR on the macrophage surface; 2 reduces the secretion of TGF-ß and 3 stimulates macrophage differentiation towards an antitumor M1 phenotype. The latter phenomenon does not depend on S1P nor S1PRs, but on the secretion of TGF-ß by tumor cells. Indeed, macrophage differentiation can be reversed by adding recombinant TGF-ß in the tumor cell-conditioned medium. In vivo, our results showed that orthotopic injection, i.e. intradermal, of murine melanoma cells invalidated for SK1 in C57BL - 6 syngenic mice was associated with a reduction in tumor growth compared to mice having received control melanoma cells. Furthermore, the invalidation of tumor SK1 leads to a significant increase in the expression of anti-tumor cytokines and a Th1 polarization within the tumor. This phenomenon is accompanied by a reduction in the percentage of CD206+MHCIIlow M2 macrophages, and conversely, an increase in the percentage of M1 macrophages CD206-MHCIIhigh as well as CD4+ and CD8+ cells infiltrated into the tumor. These results suggest a key role of tumor SK1 in the recruitment of macrophages and their polarization in melanoma. Thus, the axis SK1 - TGF-ß could be a promising therapeutic target in controlling the growth of this tumor.

Résumé : L-infiltration des mélanomes par les macrophages TAM est souvent corrélée à un mauvais pronostic. Cependant, les mécanismes qui régulent le recrutement et la fonction de ces cellules restent encore mal compris. Des études récentes ont montré un rôle majeur de la sphingosine kinase 1 SK1 tumorale, l-enzyme qui produit la sphingosine-1-phosphate S1P, dans le remodelage du stroma associé à la tumeur. Le but de ce projet a été d-étudier le rôle de la SK1 tumorale sur le microenvironnement inflammatoire, et en particulier les macrophages, lors du développement des tumeurs mélaniques. In vitro, nous avons montré que l-inhibition de SK1 dans les cellules de mélanome : 1 bloque la migration des macrophages. A l-inverse, la surexpression de cette kinase dans les cellules tumorales stimule la migration des cellules inflammatoires. Cet effet est dépendant de la S1P et de sa fixation sur les récepteurs S1PR présents à la surface des macrophages ; 2 réduit la sécrétion de TGF-ß et 3 stimule la différenciation des macrophages vers un phénotype M1 antitumoral. Ce phénomène n-est pas dépendant de la S1P, ni des S1PRs, mais de la sécrétion de TGF-ß par les cellules tumorales. En effet, la différenciation macrophagique peut-être réversée par l-addition de TGF-ß recombinant dans le milieu de sécrétion des cellules tumorales. In vivo, nos résultats montrent que la greffe orthotopique, i.e. intradermique, de cellules de mélanome murin invalidées pour la SK1 à des souris syngéniques C57BL-6 est associée à une réduction de la croissance tumorale, comparée à des souris ayant reçu des cellules de mélanome contrôles. De plus, l-invalidation de la SK1 tumorale conduit à une augmentation significative de l-expression de cytokines anti-tumorales ainsi qu-à une polarisation Th1 au sein de la tumeur. Ce phénomène s-accompagne d-une réduction du pourcentage de macrophages M2 CD206+MHCIIlow, et à l-inverse, d-une augmentation du pourcentage de macrophages M1 CD206-MHCIIhigh ainsi que de lymphocytes T CD4+ et CD8+ infiltrés dans la tumeur. Ces résultats suggèrent un rôle clé de la SK1 tumorale dans le recrutement et la polarisation des macrophages dans les mélanomes. Ainsi, l-axe SK1- TGF-ß pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse dans le contrôle de la croissance de cette tumeur.

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Keywords : Melanoma Polarization Sphingosine 1-phosphate TGF beta

Mots-clés : Mélanome Macrophage Polarisation Inflammation





Autor: Marguerite Mrad -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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