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1 Cancerologie Fondamentale et Clinique des Tumeurs Solides

Abstract : Colon cancer happens following a series of transitions, from a normal colorectal crypt to an adenoma that ends up in a carcinoma and eventually in metastasis localized normally in the liver. These events are ruled by a group of genetic and molecular alterations familiar syndromes HNPCC, FAP and sporadic cancers CIN-LOH and MSI that is translated by the activation of proto-oncogenes or by the lost of tumor or metastasis suppressor genes. TGF-β receptors and their associated signal transduction pathways have been particularly studied and incriminated in the late stages of human colon carcinogenesis, having a pejorative role. But interestingly, information concerning the incrimination of BMPs in this context is rare. When my PhD project stated, an article exposed an anti-inflammatory role for BMP-7 in rat-s gut, suggesting that this cytokine could have a direct and beneficial role on colon epithelial and stoma cells. The BMPs act upon several type II receptors BMPRII, ActR-II, ActR-IIB, type I receptors ALK-2, ALK-3, ALK-6 and upon SMAD proteins SMAD1, SMAD4, SMAD5, SMAD8. However, 50% of metastatic colon cancers present one or more mutations on SMAD4. Also, germinal mutations on ALK-3 gene happen in 38% of patients with juvenile polyposis. Never the less, 83% of the studied MSI colon tumors have a mutation on the ActR-II gene. In this context, my PhD project was centered in the expression and role of BMP-7 in human colon cancer progression. We have demonstrated by RT-PCR, immunohistochemistry and ELISA that BMP-7 and its receptors are present in histologically normal human crypts, in aberrant crypt foci in sigmoiditis, in human colorectal tumors and in several colorectal cancer cell lines. We have also demonstrated that BMP-7 is a scatter and invasion factor. This invasive capacity of BMP-7 is independent of SMAD4 and src activity, but is associated to the cyclic activation of RhoGTPases Rac1 and RhoA, to FAK activation tyr925 phosphorylation associated with angiogenesis and invasion and to MAPK-SAPK activation JNK and ERK1-2. Taken together my PhD work strongly suggests that BMP-7 acts as dissemination and a proinvasive factor via an autocrine and paracrine mechanism. This cytokine has divergent roles on human colon cancer progression. A beneficial role, by opposing itself to inflammation and a pejorative role by helping cancer progression on the latest stages associated to invasive capacity and to adenoma-carcinoma transition. In parallel, we have demonstrated that the α1 integrine takes part in the molecular scaffold implicated in the src-stimulated cellular invasion. Also we have shown that VEGF is a cellular invasion inductor in colorectal cancer epithelial cells, and that the tumor cells-secreted VEGF acts upon endothelial cells in order to induce angiogenesis and to ensure growth and survival of the tumor.

Résumé : La progression du cancer colorectal procède selon une série de transitions, de la crypte épithéliale normale vers l-adénome conduisant au carcinome primaire in situ et aux métastases généralement localisées au niveau du foie. Ces événements séquentiels sont orchestrés par un ensemble d-altérations géniques et moléculaires syndromes familiaux HNPCC, FAP et cancers sporadiques CIN-LOH et MSI qui se traduisent de manière générale par l-activation constitutive de protooncogènes ou par la perte de gènes suppresseurs de tumeurs ou de métastases. Si les récepteurs du TGF-β et leurs réseaux de signalisation associés ont été tout particulièrement incriminés quant à leur rôle péjoratif pendant les phases tardives de la progression des tumeurs solides et des cancers du côlon chez l-homme, les informations concernant le rôle des cytokines BMP apparentées au TGF-β dans ce domaine ne sont que très fragmentaires. Quand ce projet a été initié, une étude attribuait à BMP-7 un rôle anti-inflammatoire dans l-intestin chez le rat, suggérant ainsi que cette cytokine pouvait exercer un rôle direct et bénéfique sur la muqueuse digestive et les cellules épithéliales intestinales en particulier. Les BMP agissent par l-intermédiaire de leurs récepteurs de type II BMPRII, ActRII, ActRIIB , de type I ALK-2, ALK-3, ALK-6, et des protéines SMADs SMAD1, SMAD4, SMAD5, SMAD8. Cependant, 50% des cancers du côlon métastatiques présentent une forme mutée de SMAD4. Des mutations germinales dans le gène codant le récepteur ALK-3 sont observées chez 38% des patients atteints de polypose juvénile JPS. Enfin, 83% des cancers colorectaux présentant une instabilité des séquences microsatellites MSI montrent une mutation dans le gène codant le récepteur de l-activine ActR-II. Dans ce contexte, mon projet de thèse a été centré sur l-expression et le rôle de BMP-7 sur la progression des cellules cancéreuses colorectales humaines et dans les tumeurs associées. Nous avons démontré par RT-PCR, immunohistochimie, et en ELISA que BMP-7 et ses récepteurs sont présents dans des cryptes coliques histologiquement normales, les foci de cryptes aberrantes dans la sigmoïdite, les tumeurs colorectales humaines et plusieurs lignées de cellules cancéreuses coliques. Nous avons aussi démontré que BMP-7 est un facteur de dissémination inducteur du - scattering - et de l-invasion cellulaire dans le collagène de type I. Le pouvoir invasif de BMP-7 est indépendant de SMAD4 et de l-oncogène src, mais associé à l-activation différentielle et cyclique des GTPases Rac1 et RhoA, de la tyrosine kinase FAK phosphorylation de la tyr925 impliquée dans la signalisation invasive et l-angiogenèse, et des MAPK -SAPK JNK et ERK1-2. L-ensemble de ces travaux suggère que BMP-7 se comporte comme un facteur de dissémination proinvasif, agissant par un mécanisme autocrine et paracrine au niveau des cellules cancéreuses du côlon et du stroma tumoral. Cette cytokine exerce donc des actions divergentes sur la progression des tumeurs coliques humaines, en s-opposant aux processus inflammatoires transitoires rôle bénéfique, mais en favorisant la néoplasie lors des étapes plus tardives associées à l-acquisition du pouvoir invasif à la transition adénome- carcinome pendant la cancérogenèse rôle péjoratif. Parallèlement, dans cette thèse, nous avons démontré que l-intégrine α1 fait partie de l-échafaudage moléculaire impliqué dans l-invasion cellulaire dépendant de l-oncogène src. D-une autre part, nous démontrons que le VEGF est un inducteur autocrine de l-invasion cellulaire par les cellules cancéreuses du côlon. Selon ce modèle, le VEGF sécrété par les cellules tumorales au sein de la tumeur primaire agit à la fois sur les cellules cancéreuses et les cellules endothéliales en induisant des signaux de survie, de prolifération et d-invasion nécessaires à la croissance des tumeurs primaires et à la génération des métastases.

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Keywords : Human colorectal tumors sigmoiditis ALK2-ActRI

Mots-clés : Tumeurs colique humaines sigmoïdites FAK TGF-β ALK-2-ActRI BMPRII





Autor: Clara Grijelmo Olabarria -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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