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1 Epidémiologie des maladies chroniques : impact des interactions gène environnement sur la santé des populations

Abstract : Alzheimer-s disease AD is a degenerative disease of the brain that causes dementia, which is a gradual loss of memory, judgment, and ability to function. This disorder usually appears in people older than age 65, but less common forms of the disease appear earlier in adulthood. The molecular genetic basis of AD remains unclear. Hereditary early-onset forms have been linked to mutations in three different genes: the amyloid precursor protein APP gene on chromosome 21, the presenilin 1 PS1 gene on chromosome 14 and the presenilin 2 PS2 gene on chromosome 1. These mutations, however, explain less than 1% of all AD cases. The genetics of the vast majority of AD cases appears far more complex and is likely to involve interactions between environmental factors and various susceptibility genes. Despite the consensus about the importance of the genetic component of the sporadic AD risk, only the ε4 allele of the apolipoprotein E APOE gene has been established as a consistent susceptibility factor. However, more than 200 genes have so far been proposed as genetic determinants of AD, but no consensus agreement on even one of them has been reached because of the lack of robustness of the associations observed within independent populations. First, we looked for to replicate the association between AD and polymorphisms within 3 candidate genes VEGF, PON1 and GAB2. Secondary, to speed up the selection of candidate genes, we combined the genetic map information with gene expression profiling data. This strategy results from two major observations: i the expression of numerous genes is modified during AD aetiology; ii polymorphisms within promoters of the APOE, PS1, PS2 and APP genes have been associated with the occurrence of AD. Consequently, we assumed that genes located in one of the loci of interest defined by previous genome scans and exhibiting a differential expression between patients and controls, could constitute potential candidate genes for AD. We performed transcriptomic analysis of 2,741 genes in chromosomal regions of interest in AD. Levels of gene expression were assessed in total RNA from post-mortem brain tissue of controls and AD patients. One hundred and six genes were found to be differentially expressed. Next, we have assessed, within these genes, the impact of polymorphisms on the risk of developing AD. The most interesting polymorphism, located within IL33 gene, was associated with AD in three independent case-control samples. Moreover, we could show an involvement of this gene in AD vascular process. Interestingly, IL33 is preferentially expressed in vascular cells. Indeed, a growing number of data suggest a central role of cardiovascular risk factors and alteration of arterial walls, inducing chronic brain hypoperfusion, as the primary trigger in the physiopathology of the disease. These data are based on epidemiological, physiopathological, neuroimaging, neuropathological and pharmacological studies. All of these observations indicate that a vascular disorder might be an important pathogenetic feature of the process leading to chronic neurodegeneration in AD.

Résumé : Identification de déterminants génétiques impliqués dans la composante vasculaire de la MA, par analyses transcriptomiques, génétiques et moléculairesLa maladie d-Alzheimer MA est une maladie dégénérative du cerveau qui provoque la démence, avec une perte graduelle de mémoire, du jugement, et des fonctions cognitives. Cette maladie apparaît généralement chez les personnes âgées de plus de 65 ans, mais certaines formes moins fréquentes peuvent apparaître plus précocement. Les bases génétiques et moléculaires de la MA sont encore mal connues. L-hérédité des formes à début précoce est liée à des mutations dans trois gènes différents: le gène du précurseur de la protéine amyloïde APP sur le chromosome 21, le gène de la préséniline 1 PS1 sur le chromosome 14 et le gène de la préséniline 2 PS2 sur le chromosome 1. Cependant, ces mutations expliquent moins de 1% des cas de MA. Dans la grande majorité des cas, la génétique apparaît beaucoup plus complexe car résultant de l-interaction entre des facteurs environnementaux et divers gènes de susceptibilité. Malgré le consensus sur l-importance de la composante génétique de la MA, seul l-allèle ε4 du gène de l-apolipoprotéine E APOE a été retrouvé comme un facteur constant de vulnérabilité. Toutefois, plus de 200 gènes ont déjà été proposés comme déterminants génétiques de la MA, mais aucun consensus n-a pu être obtenu pour l-un d-entre eux en raison du manque de robustesse des associations observées au sein de populations indépendantes. Tout d-abord, nous avons cherché à reproduire l-association entre la MA et des polymorphismes localisés dans 3 gènes candidats VEGF, PON1 et GAB2. Deuxièmement, afin la sélection de nouveaux gènes candidats, nous avons combiné les informations issues de carte génétique avec le profil d-expression de gènes. Cette stratégie résulte de deux grandes observations: i l-expression de nombreux gènes est modifiée au cours de l-étiologie de la MA, ii les polymorphismes dans les promoteurs de l-APOE, PS1, PS2 et APP gènes ont été associés à l-apparition de la MA. Par conséquent, nous avons supposé que les gènes situés dans les régions chromosomiques définies par des études de liaisons génétiques et présentant une expression différentielle entre des patients et des témoins, pourraient constituer des gènes candidats implique dans la MA. Nous avons effectué l-analyse transcriptomique de 2741 gènes situés dans les régions chromosomiques d-intérêt définies dans le cadre de la MA. Les niveaux de l-expression génique ont été évalués à partir d-ARN totaux provenant de tissus cérébraux post-mortem de malades et de témoins. Cent six gènes ont été retrouvés différentiellement exprimés. Ensuite, nous avons évalué, au sein de ces gènes, l-impact de polymorphismes sur le risque de développer la MA. Le polymorphisme le plus intéressant, situé sur le gène IL33, a été associé à la MA dans 3 populations cas-témoins indépendantes. En outre, nous avons pu montrer une implication de ce gène dans un processus physiopathologie touchant le réseau vasculaire cérébral au cours de la MA. De façon intéressante, IL33 est préférentiellement exprimé dans les cellules vasculaires. En effet, un nombre croissant de données suggèrent un rôle central des facteurs de risque cardiovasculaire, de la modification des parois artérielles, amenant à une hypoperfusion chronique du cerveau et au développement de la physiopathologie de la maladie. Ces données sont basées sur des études épidémiologiques, physiopathologiques, de neuro-imagerie, de neuropathologiques et d-études pharmacologiques. Toutes ces observations indiquent qu- une altération du réseau vasculaire pourrait être un facteur important dans le processus conduisant à la neurodégénérescence chronique dans la MA.

en fr

Keywords : vascular genetic polymorphism

Mots-clés : Alzheimer vasculaire polymorphisme génétique





Autor: Julien Chapuis -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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