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en fr Involvement of two human heat shock HSP70 and HSP22 in DNA repairpathways: a structural and functional approach Implication de deux protéines de choc thermiquehumaines HSP70 et HSP22 dans les voies de laréparation de lADN - Descarga este documento en PDF. Documentación en PDF para descargar gratis. Disponible también para leer online.

1 ESRF - European Synchrotron Radiation Facility

Abstract : HSP22 and HSP70 are human proteins belonging to Heat Shock Proteins family. Theinvolvement of HSP70 and HSP22 in DNA repair pathways after stress is described in this thesis. Theseproteins have the ability, as suggested by their name, to be over expressed in cells after heat shock but alsofollowing a huge variety of stresses and in several diseases and cellular disorders Tavaria M et al, 1996. Inorder to increase the knowledge on these proteins, a structural study has been initiated. The three-dimensionalstructures of these proteins are not or only partially known Osipiuk J et al, 1999. Protein structural assayshave lead to the creation of clones oh HSP70-1 and HSP22 and structural predictions have been performed forC-terminal part of HSP70-1 and HSP22, suggesting a β-fold organization for the HSP70-1 substrate bindingdomain and for the HSP22 α-crystallin domain. Results obtained in a DNA repair pathways study have shownthat the HSP70s induced by stress HSP72 and HSP70-1 take part in these pathways after several stresses Xrayand UV, magnetic field, hydrogen peroxide, cis-platin. HSP72 and HSP70-1 are phosphorylated byPI3kinases related family members ATM, ATR and DNA-PK Sarkaria JN et al, 1998 after ionizingradiation and perform a two phases displacement between the cytoplasm and the nucleus; HSP72 and HSP70-1 are involved in the early stages of DNA repair processes. HSP22 seems to be involved in DNA doublestrand break DSB repair pathways after X-ray irradiation Paull TT and Gellert M, 1998; Lobrich M andJeggo PA, 2005. Moreover, HSP22 appears to be involved in cellular aging processes as has been observedfor its homolog in the fly drosophila Morrow G et al 2004. The method Diffraction Enhanced ImagingDEI; Chapman D et al, 1997, developed at the ESRF biomedical beam line ID17, in order to achievehistological information, has been tested in a radiobiological context on primary chondrocytes and fibroblasts.Irradiation using this method has not caused more damage than irradiation of primary cultured human cellswith a conventional source delivering the same dose Rothkamm K and Lobrich M, 2003. In rat glioblastomacells, HSP70 response is increased under -synchrotron PAT-Plat- therapy conditions platinumphotoactivation via synchrotron light Corde S et al, 2003; Biston MC et al, 2004.

Résumé : HSP22 et HSP70 sont des protéines d-origine humaine appartenant à la famille des Heat ShockProteins. Cette thèse décrit des travaux visant à déterminer l-implication de ces deux protéines humaines dechoc thermique HSP70 et HSP22, dans les voies de réparation de l-ADN après stress. Ces protéinespossèdent, comme leur nom le sous-entend, la capacité d-être surexprimées par la cellule après chocthermique mais aussi après une grande variété d-autres stress et dans de nombreuses maladies Tavaria M etal, 1996. Pour mieux connaître ces protéines, une étude structurale a été initiée. Les structurestridimensionnelles de ces protéines ne sont pas connues ou seulement partiellement Osipiuk J et al, 1999.Les essais de cristallisation des protéines furent arrêtés après l-obtention de clones. Des prédictions destructures secondaires et tertiaires obtenues à l-aide de la bioinformatique concernant HSP70-1 partie Cterminaleet HSP22 furent alors réalisées, montrant une organisation en feuillets β pour le domaine de liaisonau substrat de HSP70-1 et pour le domaine α-cristallin de HSP22. Les résultats obtenus dans le cadre del-étude des HSP dans les voies de la réparation de l-ADN ont montré que les HSP70 inductibles par le stressHSP72 et HSP70-1 sont impliquées dans ces voies cellulaires après différents stress rayonnement X et UV,champ magnétique, péroxyde d-hydrogène, cis-platine. HSP72 et HSP70-1 sont phosphorylées par leskinases apparentées à la famille des Phosphatydil-Inositol-3-kinases ATM, ATR et DNA-PK Sarkaria JN etal, 1998 après radiations ionisantes et réalisent à ce moment un déplacement en deux phases entre lecytoplasme et le noyau ; elles sont impliquées dans les stades précoces de la réparation. La même démarchede recherche a été adoptée pour HSP22. HSP22 apparaît comme étant impliquée dans les voies de laréparation de l-ADN aussi et plus particulièrement dans les voies de la réparation des cassures double brinaprès irradiation par rayonnement X Paull TT et Gellert M, 1998 ; Lobrich M et Jeggo PA, 2005. HSP22forme des foci dans les cellules âgées suggérant un rôle pour HSP22 dans le vieillissement cellulaire chezl-humain comme chez la mouche drosophile Morrow G et al 2004. Une nouvelle méthode d-imagerieDiffraction Enhanced Imaging DEI ; Chapman D et al, 1997, visant à l-acquisition d-une informationhistologique, développée au synchrotron ESRF, a été testée d-un point de vue radiobiologique sur des culturesprimaires de fibroblastes et de chondrocytes. L-irradiation par cette méthode n-a pas présenté de différence encomparaison avec une irradiation par une source conventionnelle de cellules humaines issues de cultureprimaire, avec la même dose de rayonnement X Rothkamm K et Lobrich M, 2003. Dans les cellulesglioblastomales de rat, la réponse HSP70 est augmentée dans les conditions de la thérapie « synchrotron PATPlat» c-est-à-dire en cas de photoactivation du platine à l-aide du rayonnement synchrotron Corde S et al,2003 ; Biston MC et al, 2004.

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Keywords : Heat Shock ProteinsHSP70HSP22DNA repair pathwaysIonizing radiationsSynchrotronPI3 kinasesThree dimensional structures

Mots-clés : Protéines de choc thermique HSPHSP70HSP22Voies de la réparation de l-ADN Radiations ionisantesSynchrotronPI3 kinasesStructure tridimensionnelle





Autor: Wendy Rénier -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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