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1 CRAN - Centre de Recherche en Automatique de Nancy

Abstract : Photodynamic therapy PDT is a treatment modality against small localized tumors, based on the combined action of a photosensitizer PS, light and oxygen. A new method of PDT, the VTP vascular targeted photodynamic therapy was studied. The purpose of our strategy is to promote the anti-vascular effect of PDT by targeting the tumor vasculature. We studied the behaviour of the tetraphenylchlorine TPC conjugated, via the Ahx spacer, to a VEGF co-receptor neuropilin-1 specific heptapeptide ATWLPPR, in vitro and in vivo. A comparative study of TPC versus the conjugated PS, TPC-Ahx-ATWLPPR, allowed us to identify in vitro, using a technique of RNA interference-mediated silencing of NRP-1, a receptordependent uptake of the conjugate. In vivo, a preferential accumulation of TPC-Ahx-ATWLPPR in endothelial cells and its anti-vascular effect were demonstrated. A study of stability in vitro and in vivo of the conjugate was conducted. In vivo, the peptide sequence was degraded 4 h after intra-venous injection. Pharmacokinetics and tissue biodistribution studies of TPC-Ahx ATWLPPR and its main degradation product, TPC-Ahx-A, was performed in bearing nude mice. The degradation process of the peptide is important in the organs of the reticuloendothelial system, where the accumulation of the conjugate is majority. In order to improve in vivo stability of the targeting-peptide, new peptides were design and tested. The pseudopeptide AψCH2NH TWLPPR bound NRP-1, and after coupling with the PS, no degradation is observed in plasma in vivo 4 h after intra-venous injection.

Résumé : La thérapie photodynamique PDT est une modalité de traitement des petites tumeurs localisées, reposant sur l-action conjuguée d-un photosensibilisateur PS, de la lumière et de l-oxygène. Dans le cadre d-un nouveau mode de PDT, la VTP vascular targeted photodynamic therapy, notre stratégie a consisté à favoriser l-effet anti-vasculaire du traitement par ciblage de la néo-vascularisation tumorale. Pour cela, nous avons étudié in vitro et in vivo un PS de type chlorine TPC couplé, via le bras espaceur Ahx, à un heptapeptide ATWLPPR spécifique d-un corécepteur du VEGF, la neuropiline-1 NRP-1. Une étude comparative de la TPC versus le PS conjugué TPC-Ahx-ATWLPPR, a permis de mettre en évidence in vitro, grâce à une technique d-ARN interférence visant à éteindre l-expression de NRP-1, une incorporation cellulaire récepteur dépendante du conjugué. In vivo, l-accumulation préférentielle de la TPC-Ahx-ATWLPPR au niveau de l-endothélium vasculaire de la tumeur ainsi que son effet anti-vasculaire après PDT ont été mises en évidence. Une étude de stabilité in vitro et in vivo du conjugué a été réalisée. In vivo, la séquence peptidique est dégradée 4 h après injection par voie intra-veineuse. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution tissulaire de la TPC-Ahx-ATWLPPR et de son principal produit de dégradation, TPC-Ahx-A ont été réalisées chez la souris nude xénogreffée. La dégradation de la partie peptidique est majoritaire dans les organes du système réticulo-endothélial où l-accumulation du conjugué est la plus importante. Dans le but d-augmenter la stabilité in vivo du peptide adresseur, de nouveaux peptides ont été synthétisés, puis couplés à la TPC et testés. Le pseudopeptide AψCH2NHTWLPPR est prometteur car il reste affin vis-à-vis de NRP-1 et après couplage au PS, il ne subit aucune dégradation dans le 8plasma in vivo 4 h après injection par voie intra-veineuse.

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Keywords : Photodynamic therapy vascular targeting neuropilin-1 RNA interference

Mots-clés : Thérapie photodynamique adressage vasculaire neuropiline-1 pseudopeptides ARN interférence





Autor: Noémie Thomas -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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