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1 Inria de Paris 2 MAMBA - Modelling and Analysis for Medical and Biological Applications LJLL - Laboratoire Jacques-Louis Lions, Inria de Paris 3 Lifeware - Computational systems biology and optimization Inria Saclay - Ile de France 4 LJLL - Laboratoire Jacques-Louis Lions

Abstract : Cell-intrinsic, non-environmental sources of cell-to-cell variability, such as stochastic gene expression, are increasingly recognized to play an important role in the dynamics of tissues, tumors, microbial communities

. However, they are usually ignored or oversimplified in theoretical models of cell populations. In this thesis, we propose a cell-based each cell is represented individually, multi-scale cellular decisions are controlled by biochemical reaction pathways simulated in each cell approach to model the dynamics of cell populations. The main novelty compared to traditional approaches is that the fluctuations of protein levels driven by stochastic gene expression are systematically accounted for i.e., for every protein in the modeled pathways. This enables to investigate the joint effect of cell-intrinsic and environmental sources of cell-to-cell variability on cell population dynamics. Central to our approach is a parsimonious and principled parameterization strategy for stochastic gene expression models. The approach is applied on two case studies. First, it is used to investigate the resistance of HeLa cells to the anti-cancer agent TRAIL, which can induce apoptosis specifically in cancer cells. A single-cell model of TRAIL-induced apoptosis is constructed and compared to existing quantitative, single-cell experimental data. The model explains fractional killing and correctly predicts transient cell fate inheritance and reversible resistance, two observed properties that are out of reach of previous models of TRAIL-induced apoptosis, which do not capture the dynamics of cell-to-cell variability. In a second step, we integrate this model into multi-cellular simulations to study TRAIL resistance in virtual scenarios constructed to help bridging the gap between standard in-vitro assays and the response of in-vivo tumors. More precisely, we consider the long-term response of multi-cellular spheroids to repeated TRAIL treatments. Analysis of model simulations points to an novel, mechanistic explanation for transient resistance acquisition, which involves the targeted degradation of activated proteins and a differential turnover between pro- and anti- apoptotic proteins. Second, we apply our approach to a synthetic spatial patterning system in yeast cells developed by collaborators. Focusing first on a sensing circuit responding to a messenger molecule, we construct a single-cell model that accurately capture the response kinetics of the circuit as observed in flow cytometry data. We then integrate this model into multi-cellular simulations and show that the response of spatially-organized micro-colonies submitted to gradients of messenger molecules is correctly predicted. Finally, we incorporate a model of a killing circuit and compare the predicted patterns of dead or alive cells with experimental data, yielding insights into how the circuit parameters translate into multi-cellular organization phenotypes. Our modeling approach has the potential to accelerate the obtention of more quantitative and predictive models of cell populations that encompass the molecular scale.

Résumé : Les sources intrinsèques d-héterogénéité cellulaire, comme l-expression stochastique des gènes, sont de plus en plus reconnues comme jouant un rôle important dans la dynamique des tissus, tumeurs, communautés microbiennes

. Cependant, elles sont souvent ignorées ou représentées de manière simpliste dans les modèles théoriques de populations de cellules. Dans cette thèse, nous proposons une approche cellule-centrée chaque cellule est représentée de manière individuelle, multi-échelle les décisions cellulaires sont placées sous le contrôle de voies de signalisation biochimiques simulées dans chaque cellule pour modéliser la dynamique de populations de cellules. La nouveauté principale de cette approche réside dans la prise en compte systématique pour toutes les protéines modélisées des fluctuations du niveau des protéines résultant de l-expression stochastique des gènes. Cela permet d-étudier l-effet combiné des causes intrinsèques et environnementales d-héterogénéité cellulaire sur la dynamique de la population de cellules. Un élément central de notre approche est une stratégie parsimonieuse pour attribuer les paramètres de modèles d-expression stochastique des gènes. Nous appliquons cette approche à deux cas d-étude. Nous considérons en premier la resistance à l-agent anti-cancer TRAIL, qui peut induire l-apoptose sélectivement dans les cellules cancéreuses. Nous construisons d-abord un modèle -cellule unique- de l-apoptose induite par TRAIL et le comparons à des données existantes quantitatives et -cellules uniques-. Le modèle explique la mort fractionnelle le fait que seul une fraction des cellules meurent à la suite d-un traitement et prédit correctement l-héritabilité transiente du destin cellulaire ainsi que l-acquisition transiente de résistance, deux propriétés observées mais hors de portée des modèles pré-existants, qui ne capturent pas la dynamique de l-héterogénéité cellulaire. Dans une seconde étape, nous intégrons ce modèle dans des simulations multi-cellulaires pour étudier la résistance à TRAIL dans des scénarios virtuels intermédiaires entre les études classiques in-vitro et la réponse de tumeurs in-vivo. Plus précisément, nous considérons la réponse en temps long de sphéroides multi-cellulaires à des traitements répétés de TRAIL. L-analyse de nos simulations permet de proposer une explication originale et méchanistique de l-acquisition transiente de résistance, impliquant la dégradation ciblée des protéines activées et un différentiel dans le renouvellement des protéines pro- et anti- apoptotiques. Nous appliquons aussi notre approche à un système synthétique de création de motifs développé dans des levures par des collaborateurs. Nous nous concentrons d-abord sur un circuit senseur d-une molécule messager pour lequel nous construisons un modèle cellule unique qui capture de manière fine la dynamique de réponse du circuit telle qu-observée par cytométrie en flux. Nous intégrons ensuite ce modèle dans des des simulations multi-cellulaires et montrons que la réponse de micro-colonies organisées spatialement et soumises à des gradients de molécule messager est correctement prédite. Finalement, nous incorporons un modèle d-un circuit de mort et comparons les motifs prédits de cellules mortes-vivantes avec des données expérimentales, nous permettons de mieux comprendre comment les paramètres du circuit se traduisent en phénotypes d-organisation multi-cellulaire. Notre approche peut contribuer à l-obtention de modèles de populations de cellules de plus en plus quantitatifs, prédictifs et qui englobent l-échelle moléculaire.

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Keywords : Stochastic modeling Computational biology Multi-scale modeling

Mots-clés : Biologie computationelle Modélisation multi-Échelle Modèles stochastiques Transduction du signal Expression stochastique des gènes Dynamique des populations de cellules





Autor: François Bertaux -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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