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1 IMMM - Institut des molécules et des matériaux du Mans

Abstract : Diazoketones are valuable intermediates in organic synthesis and the elaboration of α-diazocarbonyl scaffolds has aroused a steady interest for many years. The terminal diazoketones can be added to aldehydes under basic conditions to produce beta-hydroxy-alpha-diazoketone compounds with a high synthetic potential. In this context, our project aimed at promoting this type of reaction under mild conditions without using a base. The strategy adopted was based on the use of α-trialkylsilyl-α-diazoacetones and their specific nucleophilic activation by a fluoride ion. Initially, the synthesis of α-trialkylsilyl-α-diazoacetone was optimized and then, an extensive study of the reaction parameters allowed the development of an efficient aldolisation of TES-diazoacetone induced by TBAF. The nucleophilic, weakly basic conditions employed tolerate a wide range of substrates and constitute a practical high-yielding experimental procedure. The asymmetric extension of this methodology was then studied by using a chiral ammonium fluoride derived from Cinchona alkaloid. The condition set up allowed to elaborate the first enantioenriched beta-hydroxy-alpha-diazoacetones e.e = 35% in high yields. Finally, this methodology was successfully extended to TIPS-diazoacetone. The robustness of the TIPS protective group makes it possible to envision a range of synthetic « methyl-side » transformations without desilylation of the azomethine position of the diazo-aldol. This study paves the way for future exploration of the reactivity of TIPS diazoaldols.

Résumé : Les composés diazocétoniques sont des intermédiaires utiles en synthèse organique et l’élaboration de motifs diazocarbonylés est à ce titre un enjeu important. Les diazocétones terminales peuvent subir une addition sur des aldéhydes dans des conditions basiques pour conduire de façon convergente à des composés béta-hydroxy-alpha-diazocétoniques à fort potentiel synthétique. Dans ce contexte, notre projet visait à promouvoir ce type de réaction dans des conditions douces et peu basiques. La stratégie adoptée reposait sur l’utilisation des alpha-trialkylsilyl-alpha-diazoacétones et leur activation nucléophile spécifique par un ion fluorure. Dans un premier temps, la synthèse de la TES-diazoacétone a été optimisée, puis une étude approfondie des paramètres réactionnels a permis la mise au point de la réaction d’aldolisation de la TES-diazoacétone, induite par le TBAF. Deux protocoles expérimentaux faciles de mise en œuvre ont ainsi été mis en place pour conduire à une large gamme de béta-hydroxy-alpha-diazoacétones avec des rendements élevés. L’extension asymétrique de cette méthodologie a ensuite été étudiée en mettant en jeu un fluorure d’ammonium chiral dérivé d’alcaloïde de Cinchona conduisant à la formation des premières béta-hydroxy-alpha-diazoacétones énantioenrichies e.e = 35% avec des rendements élevés. Enfin, cette méthodologie a été étendue avec succès à la TIPS-diazoacétone. La robustesse du groupement protecteur TIPS permet d’envisager une large gamme de transformations synthétiques « methyl-side », sans induire une désilylation partielle de la position azométhine du diazo-aldol. Ceci ouvre la voie à l’exploration future de la réactivité des diazoaldols TIPS.

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Keywords : Ammonium Fluoride Enantioselectivity

Mots-clés : Ammonium chiral Enantiosélectivité Aldolisation Fluorure d-ammonium TBAF Diazoacétone TES-diazoacétone TIPS-diazoacétone





Autor: Imen Abid Walha -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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