en fr ISOLATION AND IDENTIFICATION OF CYCLIC POLYKETIDES FROM ENDIANDRA KINGIANA GAMBLE LAURACEAE, AS BCL-XL-BAK AND MCL-1-BID DUAL INHIBITORS, AND APPROACHES TOWARD THE SYNTHESIS OF KINGIANINS Identification et Étude des PropriReport as inadecuate




en fr ISOLATION AND IDENTIFICATION OF CYCLIC POLYKETIDES FROM ENDIANDRA KINGIANA GAMBLE LAURACEAE, AS BCL-XL-BAK AND MCL-1-BID DUAL INHIBITORS, AND APPROACHES TOWARD THE SYNTHESIS OF KINGIANINS Identification et Étude des Propri - Download this document for free, or read online. Document in PDF available to download.

1 DCSO - Laboratoire de synthèse organique 2 ICSN - Institut de Chimie des Substances Naturelles

Abstract : The preliminary screening showed that the bark of Endiandra kingiana Gamble exhibited potency as a modulating agent between Bcl-xL and Bak, which prompted its chemical investigation. Two groups of compounds were isolated and characterized; the endiandric acid series and the kingianin series. Eight new endiandric acid analogues kingianic acids A-H 120-127 and three new kingianin analogues kingianin O-Q 128-130 were isolated and structurally elucidated. The isolated compounds were evaluated for two bioassays; Bcl-xL-Bak and Mcl-1-Bid of binding affinities and cytotoxic effects against various human tumour cells. The second part describes the progression towards the total synthesis of kingianin analogues. The pentacyclic kingianin skeleton was formed by Diels-Alder reaction between two monomers having a bicyclo4.2.0octadiene backbone formed by a stereospecific electrocyclization of polyenes. The research was focusing on construction of bicyclo4.2.0octadiene monomer using 2+2 ketene cycloaddition approach at the early stage of the synthesis. One of the main advantages of such a strategy is the rapid assembly of the carbon skeleton of kingianins, thus maximizing the chances for good overall yields of the final products. So far, an efficient synthesis of the bicyclo4.2.0octene backbone was successfully achieved. Five approaches to synthesize this backbone starting from 2+2 cycloaddition of the cyclohexadienes to functionalized ketenes followed by functionalization of substituent at C-7 and C-8 positions with the correct relative configuration were described. From these approaches, compounds 280 and 311 were identified as the key intermediates. This key step of the synthesis provided an access to the kingianins skeleton.

Résumé : Un criblage biologique préliminaire a montré que l-extrait des écorces d-Endiandrakingianapossédait une forte affinité pour la protéine anti-apoptotique Bcl-xL, motivant ainsi la réalisationd’une étude chimique complète. Deux groupes de composés ont été isolés et caractérisés: d’une part, huit nouveaux dérivés de l-acide endiandrique les acides kingianiques A à H 120−127 et d’autre part, trois nouvelleskingianines les kingianines O à Q 128−130. Le potentiel inhibiteur des nouvelles molécules vis-à-vis des interactionsBcl-xL-Bak et Mcl-1-Bida ensuite été évalué, ainsi que leurs propriétés cytotoxiques sur diverses lignées cellulaires tumorales humaines. La seconde partie du manuscrit présente une approche vers la synthèse totale des kingianines et de composés analogues.Le squelette pentacyclique des produits naturels résulte formellement d’une réaction de Diels-Alder entre deux unités bicyclo4.2.0octadiène, elles-mêmes issues d’une cascade d’électrocyclisation de tétraènes entièrement conjugués. Une stratégie de construction directe de motifs bicyclo4.2.0octadiènespar une cycloaddition 2+2 entre des cycloalcènes et des cétènes convenablement choisisdoit assurer l’obtention des molécules cibles avec de bons rendements globaux. Au total, cinq approches ont été implémentées. Elles débutent par la cycloaddition 2+2 entre des cyclohexadiènes et des cétènes fonctionnalisés et se poursuivent par la fonctionnalisation des positions C7 et C8 en contrôlant la configuration relative de ces centres. Les résultats obtenus ont conduit à identifier les composés 280 et 311 comme des intermédiaires clefs à même d’être convertis en diènes ou en diénophiles, pouvant alors être engagés dans des cycloadditions de Diels-Alder pour accéder à la structure pentacyclique des kingianines.

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Keywords : Endiandra kingiana Bcl-xL Mcl-1 Lauraceae

Mots-clés : anti-apoptotique Kingianines





Author: Mohamad Nurul Azmi Mohamad Taib - Yvan Six - Marc Litaudon - Khalijah Awang -

Source: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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