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1 DCSO - Laboratoire de synthèse organique

Abstract : Taxol is a natural compound discovered in 1965 from an extract of yew tree Taxus Brevifolia Nutt

Due to its original mechanism, this molecule became a reference for anti-cancer treatments. Since then, researchers have been attracted by the great number of oxygen functionalities and chiral centres and also by the eight-membered ring which belongs to its tetracyclic core. Discovered in the 70s, ring-closing metathesis is a powerful synthetic tool allowing the preparation of rings of different sizes. This thesis aims at using this reaction in order to prepare the eight-membered ring of taxol. The first retrosynthesis uses the RCM to close the B cycle between C9 and C10. The first part is related to the preparation of the metathesis precursors. However, by using either Shapiro or Nozaki-Hiyama-Kishi reactions, those precursors could not be prepared. A new strategy has then been designed: the B ring can be closed between C10 and C11. The diene necessary for the RCM reaction is now prepared by a nucleophilic addition between C ring precursor and the linear precursor of A ring. These two molecules are both prepared using fast, simple and efficient methods, giving optically active products. Nucleophilic additions are then studied. Conditions are optimized in order to obtain with a good yield the desired compound as a 1:1 mixture of two diastereoisomers, separated during the next step. X-rays of both compounds allows the attribution of the relative configuration of all chiral centres. These compounds are then transformed into metathesis precursors. Degradation of the diastereomer with the wrong stereochemistry for the total synthesis of taxol is observed under metathesis conditions. However under the same conditions the right diastereomer gives way to the desired cis cyclooctene. Furthermore with Grubbs I catalyst a mixture of cis and trans cyclooctene could be observed. In the end, the introduction of the oxygen functionality on the C ring has been studied by using the Wieland-Miescher ketone as a starting material.

Résumé : Le taxol est un composé découvert en 1965 à partir d-un extrait d-if du Pacifique Taxus Brevifolia Nutt

Son mode d-action original et inconnu au moment de sa découverte a fait de cette molécule une référence en matière de traitement anti-cancéreux. La présence de nombreuses fonctionnalités oxygénées, le nombre élevé de centres asymétriques et surtout sa structure tétracyclique comportant de plus un cycle à huit chaînons ont suscité l-intérêt des chercheurs depuis sa publication. Découverte dans les années 1970, la réaction de métathèse cyclisante des oléfines est un outil synthétique extrêmement puissant permettant la préparation de cycles de diverses tailles. Cette étude envisage l-utilisation de cette réaction pour préparer le cycle à huit chaînons du taxol. La première rétrosynthèse étudiée se fonde sur la fermeture du cycle B à huit chaînons par une réaction de métathèse cyclisante entre les carbones C9 et C10. La première étape de ce travail est consacrée à la préparation des précurseurs de métathèse. Un travail d-optimisation des conditions ne nous a cependant pas permis d-obtenir les diènes souhaités, par réaction de Shapiro ou de Nozaki-Hiyama-Kishi. Une nouvelle stratégie est ensuite étudiée: la fermeture du cycle B s-envisage cette fois-ci entre les carbones C10 et C11. Le diène souhaité serait obtenu par une réaction d-addition nucléophile entre le précurseur linéaire du cycle A et le cycle C. Ces deux précurseurs sont tout d-abord préparés par des méthodes rapides, simples et efficaces, donnant accès à des composés énantiomériquement purs. Les réactions d-additions nucléophiles sont ensuite étudiées. Une optimisation des paramètres permet d-obtenir le composé souhaité sous la forme d-un mélange 1:1 de deux diastéréoisomères, qui sont séparés à l-étape suivante. L-étude des figures de diffraction aux rayons X de ces deux composés permet d-attribuer la configuration relative de chaque centre asymétrique. Les composés obtenus sont ensuite transformés en quelques étapes en précurseurs de métathèse. Le diastéréoisomère comportant la mauvaise stéréochimie pour la sythèse du taxol se dégrade en présence du catalyseur de métathèse. En revanche, le diastéréoisomère comportant la bonne stéréochimie pour la sythèse du taxol cyclise en quelques heures en présence de catalyseur de Grubbs II pour donner le cyclooctène cis. De plus, en présence de catalyseur de Grubbs I, l-obtention d-un mélange des cyclooctènes cis et trans est mise en évidence. Enfin, une étude menée en annexe démontre la possibilité d-introduire la fonctionnalité oxygénée manquante sur le cycle C en utilisant comme produit de départ la cétone de Wieland-Miescher.

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Keywords : Total synthesis Taxol Natural product Ring-closing metathesis Cis Trans cyclooctene Hydrazone Barton degradation Halogen-metal exchange Vinyl lithium anion Grieco reaction

Mots-clés : Produit naturel Anion lithié vinylique réaction de Grieco Métathèse cyclisante Cyclooctène cis Trans dégradation de Barton échange halogène-métal Synthèse totale





Autor: Stéphanie Schiltz -

Fuente: https://hal.archives-ouvertes.fr/



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